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NCI/PDQ^® Profesionales De Salud: Linfoma relacionado con el sida: Tratamiento (PDQ®)

National Cancer Institute
Last Modified: August 17, 2012

TABLE OF CONTENTS

• Información general sobre el linfoma relacionado con el sida
  • Sumarios relacionados

• Clasificación celular del linfoma relacionado con el sida

• Información sobre los estadios del linfoma relacionado con sida
  • Sistema de subclasificación por estadios

• Aspectos generales de las opciones de tratamiento

• Linfoma periférico/sistémico relacionado con el sida
  • Ensayos clínicos en curso

• Linfoma primario del sistema nervioso central relacionado con el sida
  • Ensayos clínicos en curso

• Modificaciones a este sumario (08/17/2012)

• Información sobre este sumario del PDQ®
  • Propósito de este sumario
  • Revisores y actualizaciones
  • Grados de comprobación científica
  • Permisos para el uso de este sumario
  • Cláusula sobre el descargo de responsabilidad
  • Para mayor información

• Obtenga más información del NCI

Información general sobre el linfoma relacionado con el sida

El sida se describió por primera vez en 1981, y las primeras definiciones incluían ciertas infecciones oportunistas, el sarcoma de Kaposi y los linfomas del sistema nervioso central (SNC). En 1984, un estudio que abarcó móltiples centros describió el espectro clínico de linfomas no Hodgkin (LNH) en las poblaciones con riesgo de sida. 1 En 1985 y 1987, los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC) revisaron la definición del sida para incluir a pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que tenían LNH dinámico de células B . La incidencia del LNH aumentó en un curso casi paralelo con la epidemia del sida y representa entre 2 a 3% de los casos de sida recién diagnosticados. 2

Patológicamente, los linfomas relacionados con el sida están compuestos de un estrecho abanico de tipos histológicos que consisten casi exclusivamente en tumores de crecimiento rápido a base de células B. Estos comprenden los siguientes:

• Linfoma difuso de células B grandes.
• Linfoma inmunoblástico de células B.
• Linfoma de células pequeías no hendidas, de Burkitt o semejante.

Los linfomas relacionados con el VIH se pueden dividir en las siguientes categorías:

• Linfoma dinámico de células B.
• Linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC los cuales representan 20% de todos los casos de linfoma no Hodgkin en los pacientes de sida.
• Linfoma de efusión primaria.
• Enfermedad de Castleman plasmablástica multicéntrica.
• Linfoma de Hodgkin.

El linfoma de efusión primaria relaciona con el Sarcoma de Kaposi relacionado con el herpesvirus humano, tipo 8 (KSHV/HHV-8). 3 4 El linfoma de efusión primaria se presenta en una fase líquida que se esparce sobre las membranas serosas en la ausencia de nódulos o adenopatía. 3 Además de HHV-8, muchos casos están también relacionados con el virus Epstein-Barr. Podría presentarse extensión del linfoma desde la efusión hacia el tejido subyacente. La enfermedad de Castleman plasmablástica multicéntrica también se relaciona con una coinfección de KSHV/HHV-8 y VIH. 5 6 Típicamente los pacientes presentan fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Los pacientes podrían evolucionar a un linfoma de efusión primaria o a un linfoma de células grandes plasmablástico o anaplásico. Se afirmó anecdóticamente de respuesta ante el rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20. 5[Grado de comprobación: 3iiiDiv]

En una base de datos internacional compuesta de 48.000 individuos VIH seropositivos de los Estados Unidos, Europa y Australia se encontró un descenso de 42% en la incidencia de los LNH desde 1997 hasta 1999 en comparación con aquellos desde 1992 a 1996, ambos sobre LPSNC y linfoma sistémico. 7 La introducción del tratamiento con antirretrovíricos de gran actividad (TARGA) es la razón de esta disminución. 8 El diagnóstico del sida precede el inicio del LNH en aproximadamente 57% de los pacientes, pero en un 30% de estos, el diagnóstico del sida se hace en el momento del diagnóstico del LNH y la reacción positiva al VIH. 9 La distribución geográfica de estos linfomas es también similar a la propagación geográfica del sida. A diferencia del sarcoma de Kaposi, que muestra predilección por los hombres homosexuales y parece estar disminuyendo en incidencia, todos los grupos de riesgo parecen tener un nómero excesivo de LNH; estos grupos de riesgo incluyen a personas que usan drogas intravenosas y a hijos de individuos con VIH positivo.

En general, el entorno clínico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con linfoma relacionado con el sida son muy diferentes al de los pacientes sin VIH con linfoma. El individuo con linfoma dinámico que está infectado por el VIH se presenta generalmente con enfermedad en estadio avanzado que suele ser extraganglionar. 10

Entre los sitios extranodales más comunes se incluyen los siguientes:

• Médula ósea.
• Hígado.
• Meninges.
• Tracto gastrointestinal.

Entre los sitios muy inusuales pero también característicos se incluyen los siguientes:

• Ano.
• Corazón.
• Vías biliares.
• Encías.
• Mósculos.

El curso clínico es más dinámico, y la enfermedad es más extensa y menos sensible a la quimioterapia. La inmunodeficiencia y las citopenias, comón en estos pacientes en el momento de la presentación inicial, empeoran con la administración de la quimioterapia. El tratamiento de la malignidad aumenta el riesgo de infecciones oportunistas que, a su vez, comprometen aón más la administración del tratamiento adecuado.

El pronóstico de los pacientes con linfoma relacionado con el sida se relaciona con lo siguiente: 11

• Estadio (es decir, la extensión de la enfermedad, el compromiso extranodal, la concentración de la lactato-deshidrogenasa y el compromiso de la médula ósea).
• Edad.
• Gravedad de la inmunodeficiencia subyacente (medida por el recuento de linfocitos CD4 en sangre periférica).
• El estado general.
• El diagnóstico previo de sida (por ejemplo, antecedentes de infecciones oportunistas o sarcoma de Kaposi).

Los pacientes con linfoma primario del SNC (LPSNC) relacionado con el sida parecen tener una enfermedad subyacente relacionada con el VIH más grave que los pacientes con linfoma sistémico. En un informe, esta gravedad se manifestó en pacientes con LPSNC que tenían mayor incidencia de diagnóstico previo de sida (73 contra 37%), un nómero mediano de linfocitos CD4 más bajo (30/dL contra 189/dL) y peor supervivencia media 2,5 meses contra 6,0 meses). 12 Este informe mostró también que los pacientes con factores precarios de riesgo definidos como nivel funcional de Karnofsky <70%, antecedentes de diagnóstico previo de sida y afección de la médula ósea tenían una supervivencia media de 4,0 meses comparados con un grupo de pronóstico bueno sin ninguno de estos factores de riesgo, que tenían una supervivencia media de 11,3 meses.

En otro informe (NIAID-ACTG-142), los factores de pronóstico se evaluaron en un grupo de 192 pacientes con linfoma relacionado con el sida recién diagnosticado que se asignaron de manera aleatoria para recibir ya fuera bajas dosis de metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona (m-BACOD) o dosis estándar de m-BACOD con el factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos. 13 No hubo diferencia entre estos dos tratamientos en términos de su eficacia en relación con la supervivencia sin enfermedad, la supervivencia media ni la proporción de riesgo de muerte. 13[Grado de comprobación: 1iiA] En un análisis con móltiples variables, los factores relacionados con la disminución de la supervivencia fueron edad mayor de 35 aíos, antecedente de uso de drogas intravenosas, enfermedad en estadio III o IV y recuentos de CD4 menores de 100 células por mm³. Las tasas de supervivencia media fueron de 46 semanas para los pacientes sin factores de riesgo o con uno sólo, 44 semanas para los pacientes con dos factores riesgosos y 18 semanas para los pacientes con tres o más factores de riesgo. El índice de pronóstico internacional podría ser un factor pronóstico de la supervivencia. 14 15 16 En un estudio de cohorte multicéntrico, con 203 pacientes, en un modelo Cox multivariable, la respuesta a TARGA estuvo independientemente relacionada con una supervivencia prolongada (coeficiente de peligro 0,32; Intervalo de confianza de 95% 0,160,62). 17[Grado de comprobación: 3iiiDii]

Linfoma de Hodgkin relacionado con el VIH

Se hicieron varias revisiones sobre casos de linfoma de Hodgkin que ocurrieron en pacientes con riesgo de sida; 18 19 sin embargo, el linfoma de Hodgkin todavía no forma parte de la definición del sida del CDC porque no está demostrado que tenga mayor incidencia en combinación con el VIH, como es el caso del LNH dinámico. Los CDC, junto con el Departamento de Salud Póblica de San Francisco, informaron sobre un estudio en el cual hombres infectados por VIH tuvieron un riesgo excesivo, que se atribuyó a la infección del VIH, de 19,3 casos de linfoma de Hodgkin por 100.000 persona-aíos y 224,9 casos de LNH por 100.000 persona-aíos. Aunque en este informe se encontró una incidencia excesiva de linfoma de Hodgkin en hombres homosexuales infectados con VIH, será necesario realizar estudios epidemiológicos adicionales antes de que los CDC vuelvan a tomar en consideración el linfoma de Hodgkin como malignidad relacionada con el VIH. 20

El linfoma de Hodgkin relacionado con el VIH se presenta en una forma dinámica, a menudo con afección extraganglionar o de médula ósea. 18 19 21 Una característica peculiar del linfoma de Hodgkin relacionado con el VIH es la menor frecuencia de adenopatía mediastinal en comparación con la misma enfermedad no relacionada con el VIH. La mayoría de los pacientes en estas series tenían ya fuera celularidad mixta o linfoma de Hodgkin con depleción linfocítica, expresión de proteínas relacionadas con el virus de Epstein-Barr en células de Reed-Stenberg, síntomas de categoría B y un conteo medio de 300/dL o menos de linfocitos CD4. 22 En una revisión retrospectiva llevada a cabo con 62 pacientes en móltiples centros, los que recibieron HAART con quimioterapia tuvieron una supervivencia general (SG) a dos aíos de 74% en comparación con una SG de 30% en aquellos que no recibieron HAART (P < 0,001). 23[Grado de comprobación: 3iiiA]

Sumarios relacionados

Nota: otros sumarios del PDQ® que contienen información acerca del linfoma relacionado con el sida incluyen los siguientes:

• Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central
• Tratamiento del sarcoma de Kaposi

References:

1. Ziegler JL, Beckstead JA, Volberding PA, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma in 90 homosexual men. Relation to generalized lymphadenopathy and the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 311 (9): 565-70, 1984. [PUBMED Abstract]
2. Rabkin CS, Yellin F: Cancer incidence in a population with a high prevalence of infection with human immunodeficiency virus type 1. J Natl Cancer Inst 86 (22): 1711-6, 1994. [PUBMED Abstract]
3. Simonelli C, Spina M, Cinelli R, et al.: Clinical features and outcome of primary effusion lymphoma in HIV-infected patients: a single-institution study. J Clin Oncol 21 (21): 3948-54, 2003. [PUBMED Abstract]
4. Nador RG, Cesarman E, Chadburn A, et al.: Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi's sarcoma-associated herpes virus. Blood 88 (2): 645-56, 1996. [PUBMED Abstract]
5. Goedert JJ: Multicentric Castleman disease: viral and cellular targets for intervention. Blood 102 (8): 2710-11, 2003. [PUBMED Abstract]
6. Marcelin AG, Aaron L, Mateus C, et al.: Rituximab therapy for HIV-associated Castleman disease. Blood 102 (8): 2786-8, 2003. [PUBMED Abstract]
7. International Collaboration on HIV and Cancer.: Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus-infected adults. J Natl Cancer Inst 92 (22): 1823-30, 2000. [PUBMED Abstract]
8. Stebbing J, Gazzard B, Mandalia S, et al.: Antiretroviral treatment regimens and immune parameters in the prevention of systemic AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 22 (11): 2177-83, 2004. [PUBMED Abstract]
9. Knowles DM, Chamulak GA, Subar M, et al.: Lymphoid neoplasia associated with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The New York University Medical Center experience with 105 patients (1981-1986). Ann Intern Med 108 (5): 744-53, 1988. [PUBMED Abstract]
10. Sparano JA: Clinical aspects and management of AIDS-related lymphoma. Eur J Cancer 37 (10): 1296-305, 2001. [PUBMED Abstract]
11. Bower M, Gazzard B, Mandalia S, et al.: A prognostic index for systemic AIDS-related non-Hodgkin lymphoma treated in the era of highly active antiretroviral therapy. Ann Intern Med 143 (4): 265-73, 2005. [PUBMED Abstract]
12. Levine AM, Sullivan-Halley J, Pike MC, et al.: Human immunodeficiency virus-related lymphoma. Prognostic factors predictive of survival. Cancer 68 (11): 2466-72, 1991. [PUBMED Abstract]
13. Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, et al.: Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection. National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 336 (23): 1641-8, 1997. [PUBMED Abstract]
14. Navarro JT, Ribera JM, Oriol A, et al.: International prognostic index is the best prognostic factor for survival in patients with AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma treated with CHOP. A multivariate study of 46 patients. Haematologica 83 (6): 508-13, 1998. [PUBMED Abstract]
15. Rossi G, Donisi A, Casari S, et al.: The International Prognostic Index can be used as a guide to treatment decisions regarding patients with human immunodeficiency virus-related systemic non-Hodgkin lymphoma. Cancer 86 (11): 2391-7, 1999. [PUBMED Abstract]
16. Straus DJ, Huang J, Testa MA, et al.: Prognostic factors in the treatment of human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin's lymphoma: analysis of AIDS Clinical Trials Group protocol 142--low-dose versus standard-dose m-BACOD plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. J Clin Oncol 16 (11): 3601-6, 1998. [PUBMED Abstract]
17. Hoffmann C, Wolf E, Fítkenheuer G, et al.: Response to highly active antiretroviral therapy strongly predicts outcome in patients with AIDS-related lymphoma. AIDS 17 (10): 1521-9, 2003. [PUBMED Abstract]
18. Spina M, Vaccher E, Nasti G, et al.: Human immunodeficiency virus-associated Hodgkin's disease. Semin Oncol 27 (4): 480-8, 2000. [PUBMED Abstract]
19. Thompson LD, Fisher SI, Chu WS, et al.: HIV-associated Hodgkin lymphoma: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 45 cases. Am J Clin Pathol 121 (5): 727-38, 2004. [PUBMED Abstract]
20. Hessol NA, Katz MH, Liu JY, et al.: Increased incidence of Hodgkin disease in homosexual men with HIV infection. Ann Intern Med 117 (4): 309-11, 1992. [PUBMED Abstract]
21. Re A, Casari S, Cattaneo C, et al.: Hodgkin disease developing in patients infected by human immunodeficiency virus results in clinical features and a prognosis similar to those in patients with human immunodeficiency virus-related non-Hodgkin lymphoma. Cancer 92 (11): 2739-45, 2001. [PUBMED Abstract]
22. Dolcetti R, Boiocchi M, Gloghini A, et al.: Pathogenetic and histogenetic features of HIV-associated Hodgkin's disease. Eur J Cancer 37 (10): 1276-87, 2001. [PUBMED Abstract]
23. Hentrich M, Maretta L, Chow KU, et al.: Highly active antiretroviral therapy (HAART) improves survival in HIV-associated Hodgkin's disease: results of a multicenter study. Ann Oncol 17 (6): 914-9, 2006. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del linfoma relacionado con el sida

Desde el punto de vista patológico, los linfomas relacionados con el sida están compuestos de un estrecho abanico de tipos histológicos que consisten casi exclusivamente en tumores de crecimiento rápido a base de células B. Estos comprenden los siguientes:

• Linfoma difuso de células B grandes.
• Linfoma inmunoblástico de células B.
• Linfoma de células pequeías no hendidas, de Burkitt o semejante a Burkitt.

Los tres tipos patológicos están distribuidos igualmente y representan la enfermedad dinámica.

Los linfomas relacionados con el sida, aunque usualmente se originan de células B, como lo demuestran los estudios de transposición de los genes de inmunoglobulinas de cadena pesada, también se mostró que son oligoclonales, policlonales y monoclonales en su origen. A pesar de que el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), no parece tener una función etiológica directa, sí conduce a un ambiente inmunológico alterado. El VIH generalmente infecta a los linfocitos T, cuya pérdida de la función reguladora lleva a una hipergamaglobulinemia e hiperplasia policlonal de células B. Las células B no representan el blanco de la infección del VIH. Es el virus conocido como Epstein-Barr (VEB), en cambio, el que se piensa que es al menos un cofactor en la etiología de algunos de estos linfomas. El genoma del VEB se detectó en diversos nómeros de pacientes con linfomas relacionados con el sida; el análisis molecular indica que las células se infectaron antes de que empezara la proliferación clonal. 1 El VEB se detecta en 30% de los pacientes que presentan linfomas de células pequeías no hendidas y en 80% de los pacientes con linfomas difusos de células grandes. El linfoma de efusión primaria poco comón constantemente hospeda el herpesvirus humano tipo 8 y contiene con frecuencia VEB. 2 También se identificaron linfomas de células T relacionados con el VIH y parecen estar relacionados con la infección del VEB. 3

References:

1. Thorley-Lawson DA, Gross A: Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas. N Engl J Med 350 (13): 1328-37, 2004. [PUBMED Abstract]
2. Simonelli C, Spina M, Cinelli R, et al.: Clinical features and outcome of primary effusion lymphoma in HIV-infected patients: a single-institution study. J Clin Oncol 21 (21): 3948-54, 2003. [PUBMED Abstract]
3. Thomas JA, Cotter F, Hanby AM, et al.: Epstein-Barr virus-related oral T-cell lymphoma associated with human immunodeficiency virus immunosuppression. Blood 81 (12): 3350-6, 1993. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del linfoma relacionado con sida

Aunque el estadio es importante al seleccionar el tratamiento para los pacientes con (LNH) que no tienen sida, la mayoría de los pacientes con linfomas relacionados con el sida tienen enfermedad bastante avanzada.

Sistema de subclasificación por estadios

El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza de manera frecuente para pacientes con LNH. 1 2 Dentro de este sistema, el LNH en estadios I, II, III y IV puede subclasificarse en categorías A y B: B para aquellos con síntomas generalizados bien definidos y A para aquellos sin dichos síntomas. La designación B se da a los pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:

• Pérdida inexplicable >10% del peso corporal en los 6 meses antes del diagnóstico.
• Fiebre inexplicable con temperaturas mayores de 38 C.
• Sudores nocturnos que empapan. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ® sobre Fiebre, sudación y crisis vasomotoras [sofocos].)

Los sistemas de estadificación especializados se utilizan con poca frecuencia. El médico debe tener presente el sistema usado en un informe específico.

La designación "E" se usa cuando se presentan neoplasias linfoides extraganglionares en tejidos separados, pero cercanos al conjunto de agregados linfáticos. El estadio IV se refiere a la enfermedad que se disemina de manera difusa a través de una zona extraganglionar, como el hígado. Si se documentó prueba patológica de compromiso de uno o más sitios extralinfáticos, se indica el símbolo para el sitio de compromiso, seguido del signo (+).

Las prácticas actuales asignan un estadio clínico (EC) con base en los resultados de la evaluación clínica; y estado patológico (EP), con base en los hallazgos hechos como resultado de procedimientos invasivos más allá de la biopsia inicial.

Por ejemplo, en una biopsia percutánea, a un paciente con adenopatía inguinal y un linfagiograma positivo sin síntomas sistémicos, se le puede descubrir un compromiso del hígado y de la médula ósea. El estadio exacto de este paciente sería CS IIA, PS IVA (H+)(M+).

Hay otros factores que no se incluyen en el sistema de estadificación antes mencionado y que son importantes para la estadificación y el pronóstico de pacientes con LNH. Estos factores incluyen los siguientes:

• Edad.
• Estado general.
• Tamaío del tumor.
• Concentraciones de deshidrogenasa láctica (DHL).
• Nómero de sitios extraganglionares.

Con el fin de identificar subgrupos de pacientes propensos a una recaída, se recopiló un índice de pronóstico internacional para 2.031 pacientes con LNH crónico. 3 Después de su validación por parte de varios centros médicos especializados en cáncer (NCT00003150), 4 5 los grupos principales de colaboración usaron este índice para el diseío de nuevos ensayos clínicos. El modelo es fácil de aplicar, reproducible, y predice el desenlace incluso después de que los pacientes alcanzan la remisión completa. Este modelo identifica cinco factores de riesgo importantes en el pronóstico de la supervivencia general (SG): edad (<60 contra >60 aíos), DHL sérico (normal contra elevado), estado general (0 o 1 contra 2-4), estadio (estadio I o estadio II contra estadio III o estadio IV), y compromiso de sitio extraganglionar (0 o 1 contra 2-4).

Los pacientes con uno o más factores de riesgo mostraron tener menos de 50% de probabilidades de no presentar recidivas y SG de 5 aíos. Este estudio también identifica a los pacientes con riesgo alto de recidiva con base en el compromiso de sitios específicos como la médula ósea, el sistema nervioso central, el hígado, el pulmón y el bazo. Los pacientes con un riesgo alto de recidiva se pueden beneficiar de una terapia de consolidación u otros abordajes bajo evaluación clínica. 3 Los perfiles moleculares de expresiones génicas que hacen uso de micromatrices multigénicas podrán en un futuro, ayudar a la estratificación de los pacientes para las terapias dirigidas a objetivos específicos y a una mejor predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar. 6 7

References:

1. Lymphoid neoplasms. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 599-628. [PUBMED Abstract]
2. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 49 (10): 2112-35, 1982. [PUBMED Abstract]
3. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 329 (14): 987-94, 1993. [PUBMED Abstract]
4. Salles G, de Jong D, Xie W, et al.: Prognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma: a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. Blood 117 (26): 7070-8, 2011. [PUBMED Abstract]
5. Advani RH, Chen H, Habermann TM, et al.: Comparison of conventional prognostic indices in patients older than 60 years with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP in the US Intergroup Study (ECOG 4494, CALGB 9793): consideration of age greater than 70 years in an elderly prognostic index (E-IPI). Br J Haematol 151 (2): 143-51, 2010. [PUBMED Abstract]
6. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al.: The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (25): 1937-47, 2002. [PUBMED Abstract]
7. Abramson JS, Shipp MA: Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma: moving toward a molecularly targeted approach. Blood 106 (4): 1164-74, 2005. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El tratamiento de los linfomas relacionados con el sida presenta el reto de integrar la terapia apropiada para el estadio y el subconjunto histológico de linfoma maligno con las limitaciones impuestas por la infección del VIH, la cual hasta la fecha se considera una enfermedad crónica incurable. 1 Además de la terapia antitumoral, los elementos esenciales de una estrategia terapéutica óptima contra el linfoma no Hodgkin incluyen los siguientes: 2

• Tratamiento antirretrovírico de gran actividad.
• Profilaxis para infecciones oportunistas.
• Reconocimiento y tratamiento rápidos de las infecciones intercurrentes.

Los pacientes con seropositividad para VIH e inmunodeficiencia subyacente tienen una reserva limitada en la médula ósea, lo cual compromete el potencial de intensidad de la dosis de los fármacos. El riesgo de una infección oportunista intercurrente puede también llevar a una disminución en la liberación de los medicamentos. Más aón, la quimioterapia misma compromete el sistema inmune e incrementa la probabilidad de una infección oportunista.

References:

1. Levine AM: Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 27 (4): 442-53, 2000. [PUBMED Abstract]
2. Tirelli U, Bernardi D: Impact of HAART on the clinical management of AIDS-related cancers. Eur J Cancer 37 (10): 1320-4, 2001. [PUBMED Abstract]

Linfoma periférico/sistémico relacionado con el sida

El tratamiento de los linfomas relacionados con el sida implica la superación de varios problemas. Todos estos son linfomas dinámicos, que por definición son linfomas difusos de células grandes o inmunoblásticas, o linfomas de células pequeías no hendidas. Estos linfomas afectan con frecuencia la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) y por lo tanto están generalmente en un estadio avanzado. Además, la inmunodeficiencia del sida y la leucopenia que se observa comónmente con la infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) dificultan el uso de la quimioterapia inmunosupresora.

Se informó que un gran nómero de estudios retrospectivos, y varios estudios prospectivos, usan regímenes como ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona (m-BACOD), y ciclofosfamida en infusión, doxorrubicina y etopósido. 1 2 3 4 Los pacientes que entran en remisión tienen mayor probabilidad de presentar menos enfermedad, sin compromiso de la médula ósea o del SNC, sin enfermedad previa definidora del sida y con mejor nivel funcional. Aquellos pacientes en riesgo de comprometer subsecuentemente el SNC incluye aquellos con compromiso de la médula ósea o aquellos con el virus Epstein-Barr que se identifiquen en el tumor primario o en el líquido cefalorraquídeo (es decir, mediante reacción en cadena de la polimerasa). 5 6 7 Usualmente se toma en cuenta la quimioterapia intratecal para aquellos pacientes que corren un riesgo mayor de compromiso del SNC.

Antes de la época del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA), un ensayo aleatorio con pacientes infectados por el VIH y ya sea con el linfoma de Burkitt (LB) o el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) comparó la quimioterapia de dosis estándar y el apoyo con el factor de crecimiento con la quimioterapia de dosis reducida. 1 No se encontró diferencia en cuanto a la supervivencia general (SG) entre los dos grupos de dosis, y no se observó diferencia alguna entre los grupos tradicionales (BL y LDCBG); sin embargo, la supervivencia media fue igualmente precaria al sexto y séptimo mes. 1[Grado de comprobación: 1iiA] La introducción de TARGA produjo una marcada reducción en las enfermedades oportunistas, una supervivencia prolongada en los pacientes infectados por el VIH, y una mediana de SG para pacientes con linfoma relacionado con el sida comparable a los resultados en la población que no está comprometida inmunológicamente . 4 8 9 10 11 12 13 14[Grado de comprobación: 3iiiDiv] El uso de TARGA también permitió la adopción de regímenes quimioterapéuticos de dosis estándar e incluso intensivas para administrarse con inocuidad razonable en aquellos pacientes con linfoma relacionado con el sida, lo que es comparable a los resultados en pacientes sin VIH. 3 4 13 14 15 16

En una revisión retrospectiva de 363 pacientes con linfoma relacionado con el VIH, la supervivencia de los pacientes con VIH-LDCBG mejoró en la época de HAART, pero la supervivencia de pacientes tratados de forma similar con VIH-LB siguió siendo precaria. 17[Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estudios en el futuro evaluarán si una quimioterapia más intensiva, apropiada para pacientes sin VIH con LB produce mejores desenlaces para pacientes con VIH-LB. 17 Una comparación aleatorizada prospectiva (AMC-010) de rituximab con CHOP (R-CHOP) contra CHOP en 150 pacientes con VIH-LDCBG y VIH-LB no mostró diferencia en cuanto a la (SG); las muertes por infección relacionadas con el tratamiento se presentaron en 14% de los pacientes que recibieron R-CHOP contra 2% de los pacientes que recibieron CHOP solo (P = 0,035). 18[Grado de comprobación: 1iiA] Un metaanálisis de Cochrane publicado en 2009 evaluó 857 pacientes en cuatro ensayos clínicos aleatorizados; no se obtuvieron conclusiones clínicas con respecto al régimen óptimo debido a variaciones en las intervenciones y en la carencia de ensayos clínicos con adecuado poder y con un riesgo bajo de sesgo. 19

Los pacientes con linfoma resistente o de recaída que fueron seleccionados de forma minuciosa luego de administrárseles quimioterapia de primera línea y con respuesta continua al TARGA se sometieron a quimioterapia de segunda línea seguidos de dosis altas de tratamiento y trasplante de células madre periféricas autógenas. Se informó de forma anecdótica que estos pacientes que sufrieron recaídas, y que se seleccionaron de forma minuciosa, presentaron una supervivencia a largo plazo. 20 21 22 23[Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la bósqueda, usar el término en inglés AIDS-related peripheral/systemic lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

References:

1. Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA, et al.: Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection. National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 336 (23): 1641-8, 1997. [PUBMED Abstract]
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Linfoma primario del sistema nervioso central relacionado con el sida

Hasta el decenio 1980-1990, los linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC) eran una enfermedad poco comón. El LPSNC relacionado con el sida aumentó sustancialmente. 1 El LPSNC representa aproximadamente un 0,6% de los diagnósticos iniciales del sida y es la segunda lesión nodular más frecuente del sistema nervioso central (SNC) en adultos con sida. Como otros linfomas relacionados con el sida, estos son generalmente neoplasmas dinámicos de células B, ya sea linfomas difusos de células grandes o linfomas difusos inmunoblásticos no Hodgkin. A diferencia de los linfomas sistémicos relacionados con el sida en los cuales de un 30 a 50% de los tumores se relacionan con el virus de Epstein-Barr (VEB), se observó que el LPSNC relacionado con el sida tiene una asociación de 100% con VEB. 2 Este porcentaje indica una función patógena del VEB en esta enfermedad. Estos pacientes tienen generalmente signos de sida muy avanzado, están gravemente debilitados y presentan síntomas neurológicos focales como convulsiones, cambios del estado mental y parálisis.

Las exploraciones por tomografía computarizada muestran lesiones masivas que se definen por contraste, las cuales no pueden siempre distinguirse de otras enfermedades del SNC como la toxoplasmosis, que se presenta en pacientes con sida. 3 Las exploraciones por resonancia magnética que utilizan el contraste con gadolinio pueden ser un instrumento ótil de diagnóstico inicial para diferenciar el linfoma de toxoplasmosis cerebral y el de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. El linfoma tiende a presentarse con grandes lesiones que se destacan por el gadolinio. En la toxoplasmosis cerebral, el realce en forma de aros es muy comón, las lesiones tienden a ser más pequeías y se ven lesiones móltiples. 4 5 6 El uso de rastreo por emisión de positrón mostró una mejor capacidad en distinguir el LPSNC de la toxoplasmosis. 7 8

El LPSNC tiene mayor absorción mientras que las lesiones de toxoplasmosis son metabólicamente inactivas. Los anticuerpos contra la toxoplasmosis también pueden ser muy ótiles, ya que casi toda la toxoplasmosis cerebral ocurre como consecuencia de la reactividad de una infección previa. Si el valor del IgG es menos de 1:4, lo más probable es que la enfermedad no sea toxoplásmica. Una punción lumbar puede ayudar a detectar hasta 23% de los pacientes con células malignas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Evaluar el LCR para ver si contiene ADN del VEB podría ser un instrumento ótil específicamente para detectar linfomas ya que el VEB se encuentra presente en todos los pacientes con LPSNC. A pesar de todas estas evaluaciones, sin embargo, la mayoría de los pacientes con LPSNC requieren un diagnóstico patológico. 9 10 11 El diagnóstico se hace mediante biopsia. A veces se intenta llevar a cabo una biopsia solo después del fracaso del tratamiento con antibióticos para tratar la toxoplasmosis, lo cual producirá una mejoría clínica y radiográfica dentro de 1 a 3 semanas en aquellos pacientes con toxoplasmosis cerebral. 12 El LPSNC, se identifica a menudo como una manifestación terminal del sida o en la evaluación post mórtem.

La radioterapia sola se emplea generalmente en este grupo de pacientes. Con dosis entre 35 Gy y 40 Gy, la supervivencia media fue solamente de 72 a 119 días. 3 13 14 La supervivencia es más larga en los pacientes más jóvenes con un mejor nivel funcional y la ausencia de infección oportunista. 15 La mayoría de los pacientes responde al tratamiento mostrando una mejoría parcial de los síntomas neurológicos. Las autopsias revelaron que estos pacientes mueren de infecciones oportunistas así como de progresión del tumor. El tratamiento de estos pacientes también está complicado por otras infecciones del SNC relacionadas con el sida, entre ellas, la encefalitis subaguda del sida, la encefalitis citomegaloviral y encefalitis toxoplásmica. Se informó sobre las remisiones espontáneas después del tratamiento antirretrovírico de gran actividad. 16

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la bósqueda, usar el término en inglés AIDS-related primary CNS lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

References:

1. Ziegler JL, Beckstead JA, Volberding PA, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma in 90 homosexual men. Relation to generalized lymphadenopathy and the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 311 (9): 565-70, 1984. [PUBMED Abstract]
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3. Goldstein JD, Dickson DW, Moser FG, et al.: Primary central nervous system lymphoma in acquired immune deficiency syndrome. A clinical and pathologic study with results of treatment with radiation. Cancer 67 (11): 2756-65, 1991. [PUBMED Abstract]
4. Nyberg DA, Federle MP: AIDS-related Kaposi sarcoma and lymphomas. Semin Roentgenol 22 (1): 54-65, 1987. [PUBMED Abstract]
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6. Ciricillo SF, Rosenblum ML: Use of CT and MR imaging to distinguish intracranial lesions and to define the need for biopsy in AIDS patients. J Neurosurg 73 (5): 720-4, 1990. [PUBMED Abstract]